Desta vez, o plano de fundo não é a cidade de Nova Iorque, como nos antecessores, mas sim São Paulo, uma das maiores metrópoles do Brasil. Payne, após ser despedido do Departamento de Polícia de Nova Iorque, vem para o país para tentar ganhar a vida, e trabalha como segurança para uma família rica. Entretanto, sua profissão faz o personagem encarar diversos problemas.

Além de uma aparência física diferente, Payne também tem problemas psicológicos. O durão ex-policial enfrenta conflitos com as drogas e uma estranha obsessão por analgésicos. No game, você ainda contará com o famoso efeito "bullet time", mas com melhoras significativas.