O game se desenrola depois da conclusão do Call of Duty 4: Modern Warfare. Nesta edição o jogador assume o papel do Sargento Gary Roach Sanderson, membro de uma Força Tarefa quando o mundo está diante de uma instabilidade política na Rússia.

O líder Makarov, que era aliado de Imran Zakhaev, agora tem suas próprias ambições, criar um estoque de armas e assegurar uma potência militar. Preocupados com a crescente influência das organizações terroristas sob o comando de Makarov, a comunidade internacional destaca a Forca Tarefa 141 para combater a ameaça do ressurgimento dos Ultranacionalistas. As missões nesta edição estão ambientadas na Rússia, em uma base militar no Cazaquistão, num deserto no Afeganistão e até no Rio de Janeiro.